Die Stadt liegt im innersten Punkt des gleichnamigen Golfes im Tyrrhenischen Meer und erhebt sich mit seinem mittelalterlichen Teil auf den ersten Abhängen der Campanischen Apenninen.

Salerno wurde von den Römern bei einem Etruskisch-Kampanien Niederlassung gegründet (sehr wahrscheinlich IRNA, von dem Namen des Flusses Irno). Von dieser Niederlassung wurde, in der Nähe des Stadtteiles Fratte, eine Nekropolis (Friedhof) aus dem 6.-5. Jahrhundert vor Christus gefunden. 194 vor Christus wurde die Stadt römische Kolonie und bekam den Namen Salernum. Die Stadt wurde von Odoacre 476 unterworfen, also von den Ostgoten und den Byzantinern. Im Jahre 646 wurde sie von den Langobarden eingenommen und in das Herzogtum von Benevento eingegliedert, aber 839 wurde sie ein Fürstentum und mächtiges, politisches Zentrum. 1077 wurde die Stadt von Robert Guiscard erobert. Der berühmte Normannenherzog erbaute den Dom San Matteo im 1080 und er wurde im 18. und 20. Jh. restauriert. Im Atrium des Domes findet man 28 Säulen aus der antiken Stadt Paestum, sowie 14 Sarkophage aus dieser Zeit. Auch dieser Dom ist mit einer wundervollen Bronzetüre versehen, die im 11. Jh. in Konstantinopel gegossen wurde.

Im Inneren ist über der Eingangstüre des Mittelschiffs ein Mosaik aus normannischer Zeit angebracht. Es zeigt den hl. Matthäus dessen Gebeine unter dem Altar der kostbar ausgestatteten Krypta beigesetzt wurden, nachdem man sie von Paestum hierher gebracht hatte.

Aus dem 12. Jh. stammen die beiden Lesepulte und eine Osterkerzensäule. Diese Teile sind mit kostbarem Mosaik geschmückt. Wunderschöne Mosaike findet man auch im Chor. Hier sind sowohl der Boden als auch die Chorschranken damit verziert.

Im linken Seitenschiff beeindruckt das Grabmal der Margarete von Anjou aus dem 15. Jh. und rechts vom Hochaltar ist der Papst Gregor VII begraben. In der Apsis der Kapelle befindet sich ein sehr schönes Mosaik aus dem 13. Jh., das den Erzengel Michael darstellt.

Sehenswert auch das Dommuseum. Hier wird u.a. ein Altarvorsatz aus dem 12. Jh. gezeigt, der mit besonders schönen Reliefs aus Elfenbein geziert ist.

Das archäologische Provinz-Museum besitzt Fundstücke von der Prähistorie bis zur Zeit der Römer. Das Acquedotto (Wasserleitung) aus dem Mittelalter, wurde im 8. Jahrhundert zur Langobardenzeit erbaut.

Das Mittelalterliche Zentrum befindet sich an den steilen Hügeln, auf dessen Gipfel sich ein Kastell aus der Byzantinischen Zeit erhebt. Dieses Kastell hat den Namen von dem Langobarden Herzog Arechi.

Entlang der antiken Straße der Händler, welche im Westen von der Kuppel aus dem 8. Jahrhundert – auch Bogen von Arechi genannt - beginnt, hat die Keramik-Sammlung „Alfonso Tafuri“ ihren Sitz und auch das Gebäude, welches eine Fakultät der Universität für Medizin von Salerno beherbergt.

Salerno wurde Hauptstadt der Normannen und großes Kulturzentrum: hier wurde die älteste und bedeutendste Ärzteschule des Mittelalters gegründet.

Die Stadt wurde 1194 vom Kaiser Heinrich den IV verwüstet und obwohl sie sofort wieder aufgebaut wurde, verfiel sie unter den Hohenstaufern und den Anjou – auch wegen der wachsenden Wichtigkeit Neapels, dessen politischen Schicksal sie folgte.

Im 1944 beherbergte Salerno die königliche Regierung während der Besetzung durch die Alliierten. Gleich nachdem die Alliierten 1943 entlang der Küsten gestrandet sind, wurde die Stadt Objektiv von militärischen Operationen, welche sie sehr stark beschädigten. 1980 musste auch Salerno unter dem starken Erdbeben – welches sein Zentrum in Irpinien hatte – leiden.

Salerno ist der Hauptmarkt für die umliegenden landwirtschaftlichen Gebiete, hat einen Handels-Hafen und ein Industrie-Zentrum – welches aktiv in den Bereichen der Lebensmittelindustrie, Stahlverarbeitung, Schiffsbau, Stoffindustrie und der Keramik arbeitet. Die weitläufige Provinz, welche 158 Gemeinden zählt, ist meist hügelig und bergig.

Nicht zuletzt ist Salerno Hauptstadt der gleichnamigen Provinz und Sitz eines Erzbischofs.